Талидомид-O-ПЭГ2-карбоновая кислота

Строительный блок, содержащий талидомид, с линкером ПЭГ2 и карбоксильной группой для удобной сборки молекулы PROTAC посредством конъюгации с амин-содержащими линкерами и лигандами целевого белка. Карбоксильную группу предварительно необходимо активировать с помощью реагентов для пептидного синтеза, таких как PyBOP, или карбодиимидов (EDC, DCC). ПЭГ2 — гидрофильный линкер, обеспечивающий пространственное разделение компонентов молекулы PROTAC.
Комбинированные молекулы выборочного протеолиза белка (PROteolysis TArgeting Chimeras, PROTACs) — это гетеробифункциональные молекулы, способные проникать через клеточную мембрану, и позволяющие удалять выбранный целевой белок из клетки. Один конец молекулы PROTAC содержит лиганд, способный связываться с белком интереса, а второй — с субтрат-распознающим белком белкового комплекса E3-лигазы. Сближение белка и E3-лигазы вызывает полиубиквитинирование субстрата с последующей его деградацией клеточной протеасомой, которая распознает убиквитиновую метку.
Существует несколько Е3-лигазных комплексов, которые на практике подходят для PROTAC. Талидомид — лиганд, который позволяет мобилизовать цереблон E3-лигазу (CRBN). Его используют многие новые исследовательские препараты работающие по механизму PROTAC, находящиеся на последних стадиях клинических испытаний.